癲癇發(fā)作，非正式地稱為癲癇發(fā)作，是由于大腦中異常過度或同步神經(jīng)元活動引起的一段癥狀。癲癇發(fā)作是 癲癇的表現(xiàn) 是一種常見的動力障礙，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中僅次于中風。癲癇發(fā)作是神經(jīng)元過度放電的短暫發(fā)作，導致經(jīng)歷者或觀察者可以辨別的事件。術語“癲癇發(fā)作"通常與“驚厥"互換使用。在抽搐期間，人會出現(xiàn)無法控制的快速且有節(jié)奏的顫抖，肌肉反復收縮和放松。癲癇發(fā)作有許多不同類型。有些癥狀輕微，沒有搖晃。癲癇發(fā)作是由主要起源于皮質(zhì)的異常腦電活動引起的。癲癇最嚴重的方面之一是癲癇發(fā)作看似不可預測的性質(zhì)。如果癲癇發(fā)作無法控制，患者在家庭、社會、教育和職業(yè)活動。顳葉癲癇 (TLE) 是成人局灶性癲癇最常見的形式，占癲癇患者的 60%。

通常，腦電活動是不同步的。在癲癇發(fā)作時，由于大腦內(nèi)部的問題，一組神經(jīng)元開始以異常、過度和同步的方式放電。這導致稱為陣發(fā)性去極化轉(zhuǎn)變的去極化波。四十一個離子通道基因和超過 1,600 個離子通道突變與癲癇發(fā)作的發(fā)生有關。這些離子通道突變往往會賦予神經(jīng)元去極化的靜息狀態(tài)，從而導致病理性過度興奮。在癲癇神經(jīng)元過度興奮中同樣重要的是抑制性 GABA 能神經(jīng)元活性的降低，這種效應稱為去抑制。去抑制可能是由于抑制性神經(jīng)元丟失、神經(jīng)元損傷區(qū)域中抑制性神經(jīng)元的軸突萌芽失調(diào)引起的，

對于70%的癲癇患者來說，藥物可以控制癲癇發(fā)作。然而，它們無法治愈癲癇，大多數(shù)人需要繼續(xù)服用藥物。如果藥物治療無效，醫(yī)生可能會建議手術或迷走神經(jīng)刺激。關于癲癇的病因、治療和潛在治愈方法的數(shù)十種其他研究正在進行中。

研究人員研究顳葉癲癇發(fā)作（最常見的癲癇類型），發(fā)現(xiàn)了一種可以減少海馬體癲癇發(fā)作的化合物，海馬體是許多此類癲癇發(fā)作的大腦區(qū)域。這種名為 TC-2153 的化合物可以減輕小鼠癲癇發(fā)作的嚴重程度。

新的證據(jù)表明 紋狀體富含蛋白酪氨酸磷酸酶 (STEP)可能是癲癇治療的分子靶點。在脆性 X 綜合征 (FXS) 小鼠模型中，STEP 基因 PTPN5 的缺失會導致對毛果蕓香堿誘導的癲癇發(fā)作的抵抗，并減少聽源性癲癇發(fā)作。癲癇發(fā)作傾向的降低令人費解，因為 STEP 的喪失預計會通過增強興奮性突觸強度來增加癲癇發(fā)作的易感性。STEP 的基因缺失可能會對其他相關基因和/或通路產(chǎn)生補償作用，從而使描述 STEP 在癲癇易感性中的作用變得復雜。因此，來自伊利諾伊大學厄巴納-香檳分校的研究人員測試了 STEP 的急性藥理抑制會增加癲癇發(fā)作傾向的假設。該研究結(jié)果發(fā)表在《癲癇》雜志上。

TC-2153 (8-(三氟甲基)-1,2,3,4,5-苯并五硫平-6-胺鹽酸鹽)是一種選擇性STEP抑制劑，可與STEP46和STEP61中特征催化結(jié)構域附近的半胱氨酸殘基形成可逆共價鍵。過去的研究表明，盡管半數(shù)最大抑制濃度 (IC50) (24.6 nM) 較低，但需要較高濃度的 TC-2153 來增加原代皮質(zhì)神經(jīng)元培養(yǎng)物中 STEP61 底物的 Tyr 磷酸化 (1–10 μM)，并且體內(nèi)皮質(zhì)（10 mg/kg）并逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默病（AD）3xTg-AD小鼠模型中的認知缺陷，在該模型中，這些小鼠表現(xiàn)出海馬過度活躍和自發(fā)性癲癇發(fā)作。

“我們發(fā)現(xiàn) TC-2153 通過降低海馬神經(jīng)元的活動最終降低小鼠癲癇發(fā)作的嚴重程度，"伊利諾伊大學厄巴納-香檳分校博士研究生 Jennifer Walters 說，她與伊利諾伊大學分子和綜合生理學教授 Hee 一起領導了這項研究。鄭重. 在這項研究中，我們發(fā)現(xiàn) TC-2153 會抑制 C57BL/6J 雄性和雌性小鼠的海馬活動并發(fā)揮抗驚厥活性，以對抗單次全身注射紅藻氨酸 (KA)，從而誘導海馬產(chǎn)生癲癇持續(xù)狀態(tài) (SE)。此外，TC-2153 降低海馬神經(jīng)元的動作電位 (AP) 放電率、電壓驟降和超極化誘導電流 (Ih)，

在雄性和雌性小鼠中，TC-2153 治療均降低了海馬的興奮性和 KA 誘發(fā)的癲癇發(fā)作的嚴重程度，癲癇發(fā)作主要來自海馬（KA 亞型谷氨酸受體高度表達），特別是與其他大腦區(qū)域相比，在 CA3 區(qū)域，包括杏仁核、紋狀體和皮質(zhì)。因此，TC-2153 的大部分抗癲癇作用可能是由海馬中的 STEP61 抑制介導的，盡管研究人員不能排除在其他大腦區(qū)域抑制 STEP46 和 STEP61 的可能貢獻。

研究人員還建議，未來的研究應評估 TC-2153 在兩性中的吸收、分布、代謝和排泄特性，并使用性腺切除術與激素替代療法相結(jié)合，以確認 TC-2153 是否通過改變藥物代謝動力學來降低 KA 誘導的癲癇發(fā)作嚴重程度。 TC-2153 或抑制雌激素或睪酮的促驚厥作用，和/或增強黃體酮的抗驚厥作用。使用無效或因性別而異的抗癲癇藥物存在臨床挑戰(zhàn)，迫切需要新的治療靶點。

更多關于 TC-2153

8-(三氟甲基)-1,2,3,4,5-苯并五硫雜平-6-胺鹽酸鹽（稱為 TC-2153）與 STEP 中的催化半胱氨酸形成可逆共價鍵。該化合物首先在新西伯利亞有機化學研究所（俄羅斯新西伯利亞）合成，并由 Kulikov 及其同事設計為抗抑郁藥。據(jù)報道，TC-2153 的短暫治療可有效逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默病轉(zhuǎn)基因小鼠模型（3xTg-AD 小鼠）的認知和記憶缺陷，但不會影響這些動物的 Aβ 和 tau 腦病理學。這些結(jié)果表明 STEP 是阿爾茨海默病藥物發(fā)現(xiàn)的潛在目標。TC-2153 可以作為潛在的硫化氫供體，從而顯著影響氧化還原穩(wěn)態(tài)。